Farmacocinética

A metadona é um fármaco lipossolúvel com um pKa de 9,2, que é geralmente administrado por via oral, como uma mistura racémica de dois enantiomeros: R-metadona e S-metadona.

Absorção

A metadona é lipofílica sendo solúvel na gordura corporal (lípidos) portanto, é rapidamente absorvida no tracto gastrointestinal para a corrente sanguínea.
Após a administração oral a biodisponibilidade de metadona no plasma varia entre 36-100%, mas frequentemente encontra-se no intervalo de 60%-70%, e o pico da concentração é alcançada entre 1 a 7,5 horas. A proporcionalidade entre a dose de metadona e a farmacocinética não é conhecida. No entanto, após a administração oral de doses diárias variando de 10 a 225 mg, as concentrações no plasma em estado estacionário variaram entre 65-630 ng/ml e as concentrações máximas variaram entre 124-1255 ng/mL.
O efeito dos alimentos sobre a biodisponibilidade da metadona ainda não foi avaliado.

Distribuição

A metadona é uma droga lipofílica e o volume de distribuição no estado estacionário varia entre 1,0-8,0 L/kg. No plasma, a metadona está predominantemente ligada à α1-glicoproteína ácida (85% a 90%). A metadona é secretada na saliva, leite materno, líquido amniótico e no plasma do cordão umbilical.
A metadona liga-se também a vários tecidos de órgãos do organismo, especialmente aos pulmões, rins, fígado e baço. A concentração da metadona nesses órgãos é muito maior do que no sangue.

Há então, uma transferência bastante lenta da metadona entre esses tecidos e o sangue. Para a metadona ser activa, deve estar contida no sangue para que possa chegar aos locais alvo.

Metabolismo

A Metadona é principalmente metabolizada por N-desmetilação a um metabolito inactivo, o EDDP (2-etilideno-1,5-dimetil-3,3-difenilpirrolideno). Várias enzimas da Família do citocromo P450 estão envolvidas na metabolização da metadona a EDDP, principalmente, CYP3A4, CYP2B6 a CYP2C19, e com um menor contributo CYP2C9 e CYP2D6.

A metadona tem uma metabolismo lento e uma elevada lipossolubilidade, fazendo com que apresente um maior tempo de semi-vida do que as drogas de núcleo similar à morfina. A metadona tem uma típica semi-vida de 15 a 60 horas com uma média de cerca de 22 horas. Contudo, o metabolismo varia muito entre indivíduos, até um factor de 100, sendo que a semi-vida varia entre 4 horas em alguns indivíduos até 130 ou até 190 horas em outros. Esta variabilidade é devido a polimorfismos genéticos, que alteram a produção das enzimas CYP3A4, CYP2B6 and CYP2D6. Normalmente, o tempo de semi-vida da metadona permite uma única administração diária como é utilizado em regimes de desintoxicação ou manutenção com metadona. Por outro lado, os pacientes que metabolizam a metadona rapidamente, podem requerer duas doses diárias em vez de uma única para obterem um alívio suficiente para os sintomas de privação e ao mesmo tempo evitando picos excessivos no sangue e com isso o aumento de efeitos secundários. Em metabolizadores rápidos, o tempo de semi-vida poderá rondar as 4 horas, pelo que uma toma diária, como se efectua na generalidade da população, irá conduzir a efeitos sub-terapêuticos, o que é grave numa situação, por exemplo, de terapia de substituição em heroinómanos, uma vez que irá precipitar a ocorrência de sintomas de abstinência, o que poderá comprometer a adesão ao tratamento. Por outro lado, refira-se o caso problemático dos metabolizadores lentos, nos quais o tempo de semi-vida da metadona pode atingir 130 a 190 horas, pelo que uma toma diária pode conduzir a uma overdose, e eventual morte por depressão respiratória. O efeito analgésico da metadona não dura tanto como a prevenção de sintomas de privação, sendo mais similar à morfina, pelo que se torna necessário tomar a metadona em períodos de 6 a 8 horas.

Excreção

A eliminação da metadona é mediada por biotransformação extensa, seguida de excreção renal e fecal.
Os relatórios publicados indicam que com a administração de doses múltiplas o tempo de semi-vida (T1/2) foi altamente variável (variaram entre 8 a 59 horas) em diferentes estudos. Devido ao facto da metadona ser lipofílica, tem sido conhecida por persistir no fígado e noutros tecidos. A libertação lenta do fígado e outros tecidos podem prolongar a duração da acção da metadona, apesar de baixas concentrações plasmáticas.
Quanto à excreção renal, a metadona como tem um pKa (básico 9.2) e propriedades lipofílicas, mudanças no pH do tracto urinário pode ser uma determinante importante na eliminação da metadona. De facto, num pH urinário acima de 6, a clearance renal constitui apenas 4% do total eliminação da droga. No entanto, quando o pH urinário é inferior a 6, a metadona inalterada excretada via renal pode aumentar para 30% da dose total administrada. Rostami Hodjegan- et al. (1999) relataram uma redução de 27% na estimativa da variabilidade interindividual na clearance de metadona quando o pH da urina foi incorporado no modelo como co-variável.
A idade não parece ter uma grande influência sobre a clearance e, geralmente, não é necessária qualquer alteração da dose para pessoas com mais de 65 anos de idade. Para pacientes com função renal comprometida, a clearance de metadona através das fezes não irá aumentar sendo necessário o ajuste da dose. Para pacientes em estadio final da doença renal, alguns especialistas sugerem uma redução de 50% da metadona administrada, porque a metadona está altamente ligada às proteínas, e deverá ser pouco removida do plasma com a diálise. Pacientes com doenças crónicas estáveis do fígado podem ser capazes de tolerar doses habituais de metadona. Para os pacientes com hepatite aguda com aumento das enzimas hepáticas, podem ser requeridas doses mais elevadas de metadona.

Bibliografia:

  • Oda, Y.; Kharasch, E.; Metabolism of Methadone andlevo-α-Acetylmethadol (LAAM) by Human Intestinal Cytochrome P450 3A4 (CYP3A4): Potential Contribution of Intestinal Metabolism to Presystemic Clearance and Bioactivation; The journal of Pharmacology and experimental therapeutics, pp.1021-1032; 2007
  • Brown, R., Kraus, C., Fleming, M., Reddy, S., Methadone: applied pharmacology and use as adjunctive treatment in chronic pain; Postgrad Med J 80:654–659; 2004.
  • Garrido, M., Trocóniz, I.; Methadone: a review of it pharmacokinetic/pharmacodynamic properties; J Pharmacol Toxicol 42, pp.61–66; 1999
  • http://www.fda.gov/downloads/Drugs/DrugSafety/PostmarketDrugSafetyInformationforPatientsandProviders/UCM142842.pdf, consulta dia 07/05/2010